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30/07/2014

Cancers pédiatriques : mieux comprendre les rechutes des enfants atteints de neuroblastome

Institut Curie, ParisLe neuroblastome est la tumeur maligne solide extra cérébrale la plus fréquente du jeune enfant avec chaque année entre 130 et 150 nouveaux cas en France.

Extrêmement variable cliniquement, cette tumeur peut évoluer très différemment selon les cas et un des enjeux majeurs de la prise en charge est d’identifier les enfants qui présentent un risque élevé de rechute.

Pourquoi certains enfants atteints de neuroblastome vont-ils rechuter ?

 

Cancers pédiatriques : mieux comprendre les rechutes des enfants atteints de neuroblastomeLa pédiatre Gudrun Schleiermacher et son équipe de recherche pointent du doigt le rôle du gène ALK dans les récidives de ce cancer pédiatrique.

Ces résultats sont publiés dans le Journal of Clinical Oncology du 28 juillet 2014.

 

Cette tumeur se caractérise par une extrême variabilité clinique et évolutive, allant de la régression spontanée sans traitement à la progression rapidement fatale, malgré une fréquente diminution, voire disparition des signes cliniques sous chimiothérapie intensive.

Crédit photo : Institut Curie

 

 

L’un des défis que nous devons relever est d’identifier les jeunes patients présentant un risque élevé de rechute et leur proposer des thérapies adaptées.

Gudrun Schleiermacher (1), pédiatre et chercheuse spécialiste de cette tumeur.

 

 

ALK, un gène sous haute surveillance

Si dans un premier temps, les traitements proposés peuvent entraîner une diminution de la taille de la tumeur, les médecins constatent parfois que la tumeur réapparaît. Cela signifie-t-il que le traitement n’est pas efficace ?

 

 

Ce n’est pas aussi simple que cela, précise la médecin-chercheuse. Le traitement peut agir sur certaines cellules, mais peut-être pas sur toutes.

Gudrun Schleiermacher

 

 

Certaines altérations génétiques peuvent conférer une sorte d’avantage aux cellules tumorales, voire une résistance aux traitements et ainsi être à l’origine de récidive.

En 2008, l’équipe du Dr Olivier Delattre à l’Institut Curie avait montré que l’altération du gène ALK - présente dans près de 10 % des neuroblastomes - est un événement fondateur du développement de cette tumeur de l’enfant.

Cette altération ne pourrait-elle pas participer à la survenue de la récidive ? C’est la question sur laquelle s’est penchée l’équipe de recherche dirigée par Gudrun Schleiermacher.

 

 

Avec l’aide du Pr Tommy Martinsson du département de génétique clinique de l’université de Göteborg en Suède, nous avons analysé les altérations du gène ALK dans 54 prélèvements tumoraux effectués au moment du diagnostic puis lors de la survenue des rechutes.

Gudrun Schleiermacher

 

 

Ces analyses ont bénéficiées des techniques de séquençage ultrasensibles développées à l’Institut Curie (2).

Chez 9 jeunes patients, la tumeur présentait déjà au moment du diagnostic une altération du gène ALK qui se retrouve dans les prélèvements effectués au niveau de la récidive. En revanche, une altération du gène ALK est détectée dans 5 des prélèvements obtenus après récidive alors qu’au moment du diagnostic elle n’était pas détectée.

 

 

La fréquence des altérations de ALK seraient donc plus élevée dans les récidives, ce qui laisse présager qu’elle contribuerait à l’évolution tumorale et à l’apparition de récidive.

Gudrun Schleiermacher

 

 

En plus, l’application de techniques de détection plus fines permet dans certains cas de détecter ces mutations lors du diagnostic dans un faible pourcentage de cellules cancéreuses, indiquant que ces cellules plus agressives contribuent à la rechute par leur expansion secondaire.

Un constat qui doit inciter à modifier quelque peu les pratiques médicales. Car la recherche de cesaltérations devrait être systématiquement effectuée dans les prélèvements tumoraux y compris ceux effectués au niveau des rechutes.

Et ce, d’autant plus qu’une thérapie ciblant cette altération est actuellement en cours d’évaluation dans un essai clinique (voir « Pour en savoir plus »).

 

(1) Le Dr Gudrun Schleiermacher est pédiatre dans le département d’Oncologie pédiatrique de l’Institut Curie, dirigé par le Dr Jean Michon. Elle est aussi chef d’une équipe de recherche translationnelle sur le développement de nouvelles prises en charge thérapeutiques pour les neuroblastomes et les tumeurs rhabdoïdes (département de recherche translationnelle de l’Institut Curie, dirigé par Sergio Roman-Roman, et laboratoire Génétique et biologie des cancers Institut Curie/Inserm dirigé par Olivier Delattre)

(2) Programme ICGex dans le cadre des équipements d’excellence, financés par le Grand emprunt.

 

Chiffres-clé sur le neuroblastome

  • 130 à 150 nouveaux cas par an en France
  • 50% des enfants atteints – aussi bien des filles que des garçons – ont moins de 2 ans.
  • 60% des neuroblastomes sont diagnostiqués à un stade présentant déjà des métastases nécessitant un traitement intensif
  • Environ 40 % des patients présentent une forme localisée et guérissent grâce à des traitements
  • assez peu agressifs
  • Le taux de survie varie de 40% à plus de 95%
 

 

Pour en savoir plus : le gène ALK

Le gène ALK code pour un récepteur à activité tyrosine kinase présent à la surface des cellules et qui fonctionne comme un interrupteur. Constamment allumé dans les cellules tumorales, il leur ordonne de se multiplier sans cesse.

Une molécule thérapeutique, le crizotinib, est capable de bloquer cette voie de signalisation. Une première étude clinique de phase 1/2 a permis d’évaluer l’efficacité de cette thérapie chez les enfants atteints de neuroblastome présentant cette altération.

Elle indique que le bénéfice apporté par ce traitement chez les patients ayant une rechute de neuroblastome dépend du statut génomique de ALK.

Actuellement, une étude de phase 1 avec une autre thérapie ciblée sur ALK est en cours. Parallèlement, d’autres molécules agissant sur ALK sont en développement.

C’est un espoir important pour les jeunes patients car, dans certaines formes, la progression rapide de la tumeur n’est nullement enrayée par les chimiothérapies disponibles.

 

 

  • L’équipe de recherche translationnelle de Gudrun Schleiermacher a été créée en 2012 suite à la labellisation de l’Institut Curie en tant que Site de recherche intégrée sur le cancer (SIRIC) par l’INCa en juin 2011. L’objectif de ce label est de renforcer la collaboration recherche-soins au bénéfice des patients.
    Pour remplir cette mission, l’une des étapes majeures consistait à créer des équipes de recherche translationnelle avec à leur tête des médecins-chercheurs, comme c’est le cas de cette équipe sur le développement de nouvelles prises en charge thérapeutiques pour les neuroblastomes et les tumeurs rhabdoïdes : http://curie.fr/fr/recherche/equipe-recherche-translationelle-oncologie-pediatrique. Ses travaux de recherche translationnelle sont financés par la fondation Annenberg : http://www.annenbergfoundation.org/

Lien vers l’équipe du Pr Tommy Martinsson du département de génétique clinique de l’université de Göteborg en Suède http://www.gu.se/english/about_the_university/staff/?languageId=100001&disableRedirect=true&returnUrl=http%3A%2F%2Fwww.gu.se%2Fomuniversitetet%2Fpersonal%2F%3FuserId%3Dxmarto&userId=xmarto

Références

Emergence of new ALK mutations at relapse of neuroblastoma
Gudrun Schleiermacher1,2,3*, Niloufar Javanmardi4, Virginie Bernard5, Quentin Leroy5, Julie Cappo1, Thomas Rio Frio5, Gaelle Pierron6, Eve Lapouble6, Valérie Combaret7, Frank Speleman8, Bram de Wilde8, Anna Djos4, Ingrid Øra9, Fredrik Hedborg10, Catarina Träger11, Britt-Marie Holmqvist12, Jonas Abrahamsson13, Michel Peuchmaur14, Jean Michon2, Isabelle Janoueix-Lerosey1, Per Kogner11, Olivier Delattre1** and Tommy Martinsson4**

1 Inserm U830, Laboratoire de Génétique et Biologie des Cancers, Institut Curie 26 rue d'Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France
2 Institut Curie, Département de Pédiatrie, 26 rue d'Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France
3 Institut Curie, Département de Transfert, 26 rue d'Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France
4 Department of Clinical Genetics, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden
5 Institut Curie, Plateforme de Séquençage ICGex, 26 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France
6 Institut Curie, Unité de Génétique Somatique, 26 rue d'Ulm, 75248 Paris Cedex 05, France
7 Centre Léon-Bérard, Laboratoire de Recherche Translationnelle, 28 rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08, France
8 Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, 9000 Ghent, Belgium
9 Department of Pediatric Oncology, Clinical Sciences, Lund University, Lund, Sweden
10 Department of Women’s and Children’s Health, Pediatrics, Uppsala University, and Centre for Research and Development, Uppsala University/County Council of Gävleborg, SE 801 88 Gävle, Sweden
11 Childhood Cancer Research Unit, Karolinska Institute, Astrid Lindgren Children’s Hospital, Q6:05, SE-171 76, Stockholm, Sweden
12 Department of Pediatrics, Linköping University Hospital, Linköping, Sweden
13 Department of Pediatrics, The Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Sahlgrenska University Hospital, SE-41685 Gothenburg, Sweden
14 APHP, Hôpital Universitaire Robert Debré, Service de Pathologie, 48 bd Sérurier, 75935 Paris Cedex 19, France and Université Diderot Paris 7, Sorbonne Paris Cité, Paris, France
JCO, article 40674, 28 juillet 2014

 

Plus d'informations

Contact presse :

Catherine Goupillon-Senghor
Tél. 01 56 24 55 23 / Port. 06 13 91 63 63
E-mail : service.presse@curie.fr

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