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18/02/2013

Cancer du pancréas : des voies métaboliques identifiées pourraient constituer de nouvelles cibles de traitement

Centre de Recherche en Cancérologie de MarseilleUne équipe du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille a décrit des modifications métaboliques dans les tumeurs pancréatiques qui leur permettent de se développer dans un environnement pauvre en oxygène, caractéristique de ces tumeurs.

L’activation de ces voies métaboliques dites « pro-tumorales » est un mécanisme-clé aboutissant à la sélection des cellules cancéreuses les plus résistantes et agressives.

Les changements métaboliques ainsi identifiés pourraient constituer de nouvelles fenêtres thérapeutiques et être utilisés comme cibles pour éliminer les niches de cellules les plus résistantes de ce cancer à sombre pronostic et incurable.

Les travaux du Docteur Sophie Vasseur réalisés au sein de l’équipe du Docteur Juan Iovanna au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (le CRCM qui regroupe l’Inserm, Aix-Marseille université, le CNRS et l’Institut Paoli-Calmettes), décrivent dans un article publié le 13 février sur le site de la revue PNAS des modifications du métabolisme des tumeurs pancréatiques qui leur permettent de survivre et de se développer en milieu pauvre en oxygène et de sélectionner des cellules particulièrement résistantes et agressives.

Les voies métaboliques ainsi identifiées pourraient constituer de nouvelles cibles de traitement.

Le cancer du pancréas présente le plus faible taux de survie de tous les cancers, avec, à ce jour, une espérance de vie à 5 ans de 3 à 4 % seulement.

Les tumeurs pancréatiques sont particulièrement agressives et présentent une résistance intrinsèque aux traitements standard de chimiothérapie. Cette résistance est probablement due à la faible vascularisation de ces tumeurs.

En effet, en comparaison des autres carcinomes les tumeurs du pancréas ne sont que faiblement vascularisées.

Les cellules cancéreuses pancréatiques évoluent par conséquence dans des conditions très hostiles, avec un accès limité aux nutriments (stress nutritif) mais surtout à l’oxygène (stress hypoxique ou «hypoxie») provoqué par le manque de vascularisation.

Seules les cellules les plus résistantes à ces stress, et a fortiori les plus agressives, survivront au sein de la tumeur et permettront alors la formation de la masse tumorale pancréatique.

S’il est bien établi que l’hypoxie dans une tumeur est un facteur majeur permettant in fine la progression du cancer, les mécanismes précis par lesquels l’hypoxie exerce son rôle «pro-tumoral» restent encore mal définis.

Les recherches du Dr Vasseur ont pu mettre en évidence certains des changements métaboliques fondamentaux mis en place par la cellule cancéreuse et permettant le développement de la tumeur pancréatique dans un contexte où l’apport en oxygène est réduit.

Ainsi, la faible vascularisation et la présence de cellules particulièrement agressives et difficilement accessibles avec des molécules de chimiothérapie (délivrées par voie sanguine), rendent la tumeur pancréatique extrêmement résistante à la plupart des traitements disponibles.

Le défrichage des mécanismes de résistance cellulaire au stress lié à l’hypoxie constitue alors une clé d’entrée pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, basées sur le ciblage de voies métaboliques pro-tumorales, afin de pallier la résistance aux traitements classiques.

Les chercheurs de l’équipe du Dr Iovanna ont décrit dans l’article de PNAS une analyse qualitative et quantitative des régions hypoxiques des tumeurs pancréatiques. Ils démontrent tout d’abord la présence de nombreuses régions hypoxiques dans ces tumeurs.

Ils décrivent ensuite des modifications métaboliques provoquées par le stress hypoxique qui permettent aux cellules tumorales de proliférer en consommant peu d’oxygène : les cellules tumorales augmentent simultanément leur capacité à utiliser le glucose (processus appelé « glycolyse ») et la glutamine (« glutaminolyse ») par rapport à des cellules normalement oxygénées.

Ces modifications métaboliques se sont avérées être essentielles à la survie des cellules hypoxiques les plus agressives.

De façon intéressante, ils montrent que les changements métaboliques provoqués par le stress hypoxique dans les cellules tumorales nourrissent également les cellules tumorales mieux oxygénées (dites « normoxiques ») voisines, qui pourront ainsi elles aussi se développer selon un processus dit « symbiose tumorale » : les cellules tumorales se mettent à produire du lactate en milieu hypoxique, et les cellules tumorales normoxiques voisines s’adaptent à leur tour en augmentant leur capacité à internaliser le lactate puis à l’utiliser comme nutriment.

Il a été démontré que l’augmentation de l’activité de glycolyse va de pair avec une agressivité plus sévère dans le cancer du sein.

De plus, la production de lactate dans la tumeur est associée à une acidification au sein de la tumeur, reconnue pour favoriser la dégradation de la matrice extracellulaire et ainsi la dissémination tumorale et la formation de métastases.

L’étude de l’équipe Iovanna suggère donc que les adaptations métaboliques liées au manque en oxygène sont responsables de l’agressivité caractéristique des tumeurs pancréatiques et de la fréquence de formation des métastases.

Ces résultats suggèrent qu’en bloquant ces modifications métaboliques, il serait possible d’empêcher l’apparition de cellules tumorales pancréatiques résistantes aux chimiothérapies classiques et particulièrement agressives.

 

Références :
Fabienne Guillaumond, Julie Leca, Orianne Olivares, Marie-Noëlle Lavaut , Nicolas Vidal,
Patrice Berthezène, Nelson Dusetti, Céline Loncle, Ezequiel Calvo, Juan Lucio Iovanna, Richard Tomasini and Sophie Vasseur.
Strengthened glycolysis under hypoxia supports tumor symbiosis and hexosamine biosynthesis in pancreatic adenocarcinoma.
PNAS 2013 ; published ahead of print February 13, 2013, doi:10.1073/pnas.1219555110

 

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